- Dogmeat luistert naar commando's en kan loot gaan halen, voorwerpen terugbrengen en hij kan als waakhond fungeren;
- Perks zijn nu van SPECIAL-attributen afhankelijk en niet langer van je level. Daardoor kan je vrij snel geavanceerdere Perks bekomen;
- Zowel terminalhacking als lockpicking-minigames zijn terug van de partij;
- Er zijn twaalf verschillende companions. Je kan er maar één tegelijk activeren. Dogmeat, Codsworth, Preston Garvey en Piper zijn er enkele van.
- Je kan ook zonder dier spelen, dan krijg je een perk om dat te compenseren;
- De steden Lexington en Quincy worden bezocht;
- Stephen Russel, de stem van Garret in de originele Thief-game, heeft de stem van Codsworth ingesproken;
- Er zijn duizenden namen in de voice-overs opgenomen, zodat je je personages Angela, McFly of FuckFace kan noemen en zo ook worden aangesproken.
