In LEGO DC Super-Villains is de Justice League verdwenen en is de bescherming van de aarde overgelaten aan een groep nieuwe helden uit een parallel universum, die zich hebben uitgeroepen tot het 'Justice Syndicate'. Beruchte DC-superschurken uit de “Legion Of Doom” ontdekken dat de nieuwste helden van de aarde misschien niet zijn wat ze beweren. Met het compleet aanpasbare superschurkpersonage van de speler in de leidende rol moet dit team van kleurrijke wetsovertreders zijn krachten bundelen om de kwade plannen van de onbekende vreemdelingen te dwarsbomen.
