Natuurlijk bevat een animatiefilm ook gesproken stemmen en voor Ratchet & Clank hebben ze niet de minste stemacteurs gekozen. Zo zullen onder andere Sylvester Stallone en John Goodman te horen zijn, waarvan de laatste al een hele resem personages voor animatiefilms heeft ingesproken. Doen ook nog mee: Paul Giamatti, Bella Thorne en Rosario Dawson.
Daarnaast lenen de stemacteurs die personages vertolkten in verschillende games uit de Ratchet & Clank-franchise ook hun stem, waaronder James Arnold Taylor als Ratchet, David Kaye als Clank, Armin Shimerman als Nefarious en Jim Ward als Captain Qwark.
